爆炸的报纸

报纸问题

想象一下，我们将一百份2000年6月27日的《纽约时报》堆成一堆，放在炸药上，然后点燃引信。请你再进一步暂时放下怀疑，假设这些报纸并没有全部烧毁，而是以卡通式的方式爆炸成一堆冒着烟的碎纸片。我们该如何利用这些微小的报纸碎片，还原出2000年6月27日当天的新闻内容？我们将这个荒诞的难题称为报纸问题（见下图）。

报纸问题比表面看起来更加困难。因为我们拥有多份同一期报纸的副本，而且爆炸过程中不可避免地丢失了一些信息，因此我们无法像拼图一样简单地将某一份报纸的副本完整拼接起来。相反，我们需要利用不同副本中重叠的碎片，来重建当天的新闻内容。

基因组测序

“好吧，”你可能会问，“那爆炸的报纸和生物学有什么关系呢？” 确定基因组中核苷酸的排列顺序，即基因组测序，是生物信息学中的一个基本任务。基因组长度各不相同；人类基因组大约有30亿个核苷酸，而一种名为“变形阿米巴”（Amoeba dubia）的无定形单细胞生物的基因组长度约为其200倍！这种单细胞生物与罕见的日本植物“日本巴黎花”（Paris japonica）一同争夺着“基因组最长物种”的称号。

第一个被测序的基因组属于一种φX174细菌噬菌体（即感染细菌的病毒），仅有5,386个核苷酸，于1977年由弗雷德里克·桑格完成。四十年后，随着测序成本急剧下降，基因组测序已成为生物信息学研究的前沿领域。由于测序成本降低，如今已有数千个基因组被测序，包括许多哺乳动物的基因组（见下图）。

要对基因组进行测序，我们必须克服一些实际困难。最大的障碍在于：目前生物学家尚缺乏技术，能够像阅读一本书那样从头到尾连续读取整个基因组的核苷酸序列。他们所能做的，只是对非常短的DNA片段进行测序，这些片段被称为测序读段（reads）。

为什么研究人员可以测序小段DNA，却无法直接测序完整的长基因组？这个问题值得专门讨论，详见旁注：DNA测序技术简史。本章的目标是将这一看似劣势的限制，转化为重新组装基因组的有力工具。

研究人员会采集一小块组织或血液样本，其中含有数百万个具有相同DNA的细胞，通过生化方法将DNA随机打断成片段，然后对这些片段进行测序，得到读段（见下图）。问题在于，研究人员并不知道这些读段来自基因组的哪个位置，因此必须依靠读段之间的重叠信息来重建原始基因组。因此，从读段重新构建基因组的过程，即基因组组装，与报纸问题如出一辙。

尽管科学家已经测序了众多基因组，但像“变形阿米巴”这样巨大的基因组，仍然超出了现代测序技术的能力范围。你或许会认为，阻碍测序如此庞大基因组的原因在于实验操作，但实际上并非如此——生物学家完全可以轻松生成足够多的读段来覆盖大型基因组，真正困难的是如何将这些读段高效、准确地组装起来，这仍然是一个巨大的计算挑战。